К этому времени Литке уже имел за плечами кругосветное плавание на шлюпе «Камчатка» под командованием Василия Головнина, где сблизился с будущим исследователем Арктики Фердинандом Врангелем. Именно Головнин и другие известные мореплаватели — Гавриил Сарычев и Иван Крузенштерн — стояли у истоков новой экспедиции. Адмиралтейский департамент поставил перед Литке задачу: описать берега Новой Земли, определить положение главных мысов и длину пролива Маточкин Шар.
Первая навигация оказалась непродолжительной. Сильные встречные ветры задерживали бриг, и за шесть недель плавания Литке лишь дважды удалось издали увидеть горы Новой Земли. Из-за льдов и постоянных туманов обнаружить вход в Маточкин Шар не удалось. Однако Литке не стал возвращаться с пустыми руками: он отдал приказ двигаться к югу для осмотра и описи берега южного острова Новой Земли.
За месяц работы у берегов архипелага на карту нанесли мыс Лаврова, а также горы, названные именами вдохновителей экспедиции — Головнина, Сарычева и Крузенштерна. 11 сентября 1821 года бриг благополучно вернулся в Архангельск.
«При всём неуспехе своём, — писал Литке, — экспедиция сия доказала совершенно неосновательность мнения, будто бы берега Новой Земли от накопившихся годами льдов сделались недоступными». Морское министерство приняло решение продолжить работы.
Всего Литке совершил четыре плавания к Новой Земле — в 1821, 1822, 1823 и 1824 годах. За это время он описал весь западный берег архипелага от южной оконечности до мыса Нассау, южный берег до входа в Карское море и пролив Маточкин Шар. Однако пробиться в Карское море из-за сплошных ледяных масс не удалось ни тогда, ни во время последней экспедиции. Помимо описи берегов Новой Земли, Литке сделал множество географических определений вдоль берега Белого моря и подробно исследовал его глубины.
Результатом четырёх лет работы стал фундаментальный труд «Четырёхкратное путешествие в Северный Ледовитый океан на военном бриге "Новая Земля" в 1821–1824 годах», вышедший в 1828 году. Книга содержала не только описания плаваний, но и исторический обзор всех предыдущих исследований Новой Земли — огромный труд, важный для каждого мореплавателя в Арктике. Литке также составил подробную карту архипелага.
Экспедиции Литке стали первым систематическим научным исследованием Новой Земли и прилегающих морей и проливов. Именем мореплавателя на архипелаге названы заливы, горы, мыс и полуостров. Его работы на десятилетия опередили своё время и заложили основу для всех последующих гидрографических исследований в этом регионе.