Плавание началось 30 июня (18 июня по старому стилю). Литке вышел из Архангельска, имея задачу описать северную оконечность Новой Земли и, если позволят льды, проникнуть в Карское море. Однако четвёртый поход оказался самым тяжёлым. Уже 5 августа (24 июля по старому стилю) бриг достиг Новой Земли, но дальнейшее продвижение на север преградили плотно сплочённые ледяные поля с торосами высотой до двадцати метров. Не удалось дойти даже до мыса Нассау. Попытка обойти льды, двигаясь вдоль их кромки, также не принесла успеха.
Не оправдались и надежды на Карские Ворота. Восточное устье пролива оказалось забито льдом, и войти в Карское море не удалось. Это был уже второй год подряд, когда Литке не смог преодолеть этот барьер. Однако, следуя инструкции, он не стал возвращаться сразу. Бриг взял курс на запад, и на обратном пути экспедиция выполнила важные гидрографические работы: было описано северное побережье острова Колгуев, уточнены координаты мыса Канин Нос и проведена опись Канинского берега.
За четыре плавания — с 1821 по 1824 год — Литке и его спутники описали западный берег Новой Земли от пролива Карские Ворота до мыса Нассау, определили координаты западного устья Маточкина Шара, выполнили множество астрономических, геомагнитных и метеорологических наблюдений. Результатом стал фундаментальный труд «Четырёхкратное путешествие в Северный Ледовитый океан на военном бриге "Новая Земля" в 1821–1824 годах», вышедший в 1828 году, и первая достоверная карта архипелага, которой мореплаватели пользовались ещё десятилетия.
Хотя попытка проникнуть в Карское море не удалась, но именно эти плавания положили начало систематическому научному изучению Новой Земли.